关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国食药监注[2006]44号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。
由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：
一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。
二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。
三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
国家食品药品监督管理局
二○○六年二月六日
附件
β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
一、一般原则
对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、应有充分的立题依据。
1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
1、应有充分明确的增加新配比的理由。
2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。
二、具体技术要求
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
5、药效学试验
5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
体外抗菌活性的判断标准与指标：
根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
5.3体内抗菌试验
针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
5.4阳性对照药的选择：
体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
6、毒理试验
通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
7、临床试验
7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
批转市经委、市环保局拟定的天津市清洁生产审核实施办法（暂行）的通知
天津市人民政府
批转市经委、市环保局拟定的天津市清洁生产审核实施办法（暂行）的通知
津政发〔2005〕102号
各区、县人民政府，各委、局，各直属单位：
市人民政府领导同志同意市经委、市环保局拟定的《天津市清洁生产审核实施办法(暂行)》，现转发给你们，望遵照执行。
二○○五年十一月十八日
天津市清洁生产审核实施办法(暂行)
第一条为推进清洁生产，规范我市清洁生产审核行为，根据《中华人民共和国清洁生产促进法》和《清洁生产审核暂行办法》(国家发展改革委令第16号)，结合我市实际，制定本办法。
第二条本办法适用于本市行政区域内所有从事生产和服务活动的企业以及从事相关管理活动的部门和单位。
第三条市经委会同市环保局负责管理全市清洁生产审核工作。
各区县(工)经(贸)委会同同级环保行政主管部门按照各自分工，做好本地区清洁生产审核的相关工作。
第四条建立清洁生产专家库，为企业开展清洁生产审核提供信息服务和技术支持。市经委会同市环保局组建清洁生产专家委员会，具体负责专家库的日常管理工作。
第五条实行清洁生产审核员制度。清洁生产审核员分为外部审核员和内部审核员。外部审核员负责在本市清洁生产审核服务机构从事相关行业的清洁生产审核服务；内部审核员负责在企业内部组织开展清洁生产审核。
第六条清洁生产审核服务机构受企业委托，为企业提供清洁生产、污染治理的技术咨询，生产工艺和过程的物料、能源平衡分析和诊断，筛选、确定清洁生产及污染治理方案等服务，编写清洁生产审核报告。
第七条清洁生产审核服务机构开展清洁生产审核、专家开展评估，应当按照国家有关行业清洁生产评价指标体系、相关标准或要求进行。
第八条鼓励非强制性清洁生产审核企业自愿开展清洁生产审核。自愿实施清洁生产审核的企业应向市经委和市环保局提出自愿实施清洁生产审核计划和进一步节约资源、削减污染物排放量的目标。
第九条企业自行组织清洁生产审核，其清洁生产工作相关岗位管理人员应通过国家或本市的清洁生产审核培训。
第十条强制实施清洁生产审核和不具备自行组织清洁生产审核能力的企业，应委托符合相应条件的清洁生产审核服务机构开展清洁生产审核。
第十一条企业提交的《清洁生产审核报告》需进行评估。为企业提供清洁生产审核咨询服务的机构和专家不能参与同一企业《清洁生产审核报告》的评估工作。
第十二条企业应认真组织实施《清洁生产审核报告》中提出的实施方案，设立清洁生产内部审核机制和清洁生产长效机制，持续开展清洁生产。
各级经济(贸易)行政主管部门和环保行政主管部门应积极指导、帮助和监管企业按照清洁生产审核报告中提出的实施计划，落实清洁生产实施方案。
第十三条企业委托清洁生产服务机构开展清洁生产审核、聘请有关专家进行咨询等服务和对《清洁生产审核报告》进行评估，企业应向有关服务机构和专家支付相关费用。收费标准依照物价部门有关规定执行。
企业开展清洁生产审核，各级经济(贸易)行政主管部门和环保行政主管部门不得收取费用。
第十四条有关部门、服务机构及工作人员应为实施清洁生产审核的企业保守技术和商业秘密。
第十五条企业《清洁生产审核报告》中的节能、节水、综合利用、提高资源利用率、污染防治等清洁生产项目，经区县(工)经(贸)委或企业行业主管部门整理汇总后报市经委，市经委组织编制和发布《天津市清洁生产项目名录》，各有关单位优先予以扶持。
本市各级发展改革、经济(贸易)及有关部门在制定实施重点投资计划时，应当将《天津市清洁生产项目名录》中的重大项目列为重点，加大投资支持力度。
《天津市清洁生产项目名录》项目列入市技术改造资金支持范围。
对符合《天津市环境保护专项资金项目申报指南》规定的清洁生产项目，在环境保护专项资金使用上优先予以安排。
各商业银行应当加大对企业清洁生产项目贷款的支持力度，对企业实施清洁生产项目贷款给予政策倾斜。
第十六条属于下列情况，企业进行的清洁生产审核无效，不能享受清洁生产有关优惠政策：
(一)自愿实施清洁生产审核的企业违反本办法第九条规定，不具备清洁生产审核能力而自行组织清洁生产审核的；
(二)企业委托的审核服务机构不具备清洁生产审核条件的；
(三)违反本办法第十一条规定，没有对《清洁生产审核报告》进行评估的。
第十七条对应强制实施清洁生产审核的企业，有关部门和工作人员故意隐瞒不报或阻止上报的，由市经委或市环保局责令改正；造成严重后果的，将追究其法律责任。
第十八条有关清洁生产审核员、审核咨询服务机构、专家库和清洁生产评估管理办法另行制定。
第十九条本办法自2006年1月1日起施行。
天津市经济委员会
天津市环境保护局
二○○五年十月九日
